Ácido zoledrônico para pacientes com osteoporose com intolerância ou dificuldades de deglutição dos bisfosfonatos orais / Zoledronic acid for patients with osteoporosis with intolerance or difficulties swallowing oral bisphosphonates

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença osteometabólica caracterizada por diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo com consequente aumento da fragilidade óssea e da susceptibilidade a fraturas, sendo a principal causa de fraturas para a população acima de 50 anos, assim como apresenta uma prevalência de 6% em homens e 24% em mulheres nesta faixa etária. A doença possui elevada morbimortalidade relacionada e nos pacientes com fratura osteoporótica recente são considerados de alto risco para novas fraturas. As fraturas osteoporóticas mais comuns ocorrem nas vértebras, rádio distal e fêmur proximal, ocasionando dor, incapacidade física, deformidades e promovem a deterioração da qualidade e expectativa de vida. Aproximadamente 75% das fraturas de quadril, coluna e antebraço distal ocorrem em pacientes com 65 anos ou mais. Uma perda de 10% de massa óssea nas vértebras pode dobrar o risco de fraturas vertebrais e, da mesma forma, uma perda de 10% de massa óssea no quadril pode resultar em um risco 2,5 vezes maior de fratura de quadril. O tratamento farmacológico com bisfosfonatos é um importante redutor de risco para fraturas, com um amplo benefício em relação aos riscos. Entretanto, os bisfosfonatos orais são conhecidos por causar efeitos adversos no trato gastrointestinal superior, e dificuldades em relação à adesão ao tratamento para pacientes que

Denosumabe e teriparatida para o tratamento indivíduos com osteoporose grave e falha terapêutica aos medicamentos disponíveis no Sistema Único de Saúde / Denosumab and teriparatide for the treatment of individuals with severe osteoporosis and therapeutic failure to the drugs available in the Unified Health System

INTRODUÇÃO: A osteoporose, doença que aumenta da fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura, afeta cerca de 200 milhões de pessoas no mundo. No geral, a prevalência de osteoporose em estudos brasileiros varia de 6% a 33% dependendo da população e outras variáveis avaliadas. Entre os indivíduos com osteoporose, aqueles que apresentaram fratura osteoporótica têm duas vezes o risco para nova fratura. Para evitar novas fraturas, o tratamento preconizado deve incluir estratégias medicamentosas e não medicamentosas. Entre as medicamentosas, suplementação de cálcio e colecalciferol, alendronato, risedronato, pamidronato, raloxifeno, calcitonina e estrógenos conjugados são opções disponíveis no Protocolo Clínico de Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Osteoporose do Sistema Único de Saúde (SUS). Apesar da disponibilidade de tratamentos, estima-se que 25% dos pacientes continuam a apresentar falha terapêutica aos tratamentos disponíveis. Nesse contexto, as diretrizes clínicas nacionais e internacionais de sociedade médicas, recomendam o uso de denosumabe ou teriparatida a pacientes com osteoporose grave e falha terapêutica aos medicamentos disponíveis no SUS (alendronato, pamidronato, raloxifeno e risedronato). Entretanto, há incerteza se os benefícios identificados para população em tratamento de primeira linha, principal população incluída nos estudos, são sustentados em população com osteoporose grave e falha terapêutica em vigência de tratamento; e se a escolha, por estas opções terapêuticas, pode valer a pena e ser viável economicamente para o SUS. Assim, o objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre eficácia, efetividade, segurança, bem como evidências econômicas do denosumabe e da teriparatida para o tratamento de pacientes com osteoporose grave com falha terapêutica aos medicamentos disponíveis no SUS (alendronato, pamidronato, raloxifeno e risedronato). TECNOLOGIAS: Denosumabe (Prolia®) e teriparatida (Fortéo®). PERGUNTA: Os medicamentos denosumabe e

Denosumabe para o tratamento de osteoporose e doença renal crônica em estágio 4 e 5 / Denosumab for the treatment of osteoporosis and chronic kidney disease 4 and 5

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença osteometabólica sistêmica comum, caracterizada pela diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, resultando em fragilidade óssea, o que predispõem ao aumento do risco de fratura. Além de fraturas osteoporóticas, os pacientes podem ser acometidos de maiores complicações clínicas como dor crônica, depressão, deformidade, perda da independência e aumento da mortalidade. Os distúrbios minerais e ósseos também são importantes complicações da DRC, visto que há a deterioração progressiva da homeostase mineral, resultando em várias consequências clínicas, como fraturas, dores ósseas, deformidades esqueléticas, calcificação vascular, doença cardiovascular e morte. A prevenção destes distúrbios no metabolismo mineral e ósseo e seu manejo no início do curso da DRC são muito importantes na melhora da qualidade de vida destes pacientes. Na população em geral, a prevenção de fraturas com bifosfonatos está bem estabelecida, no entanto, bifosfonatos orais contendo nitrogênio são excretados pelos rins, limitando as opções de tratamento para osteoporose em pessoas com DRC. Neste contexto, o denosumabe pode ser uma alternativa ao tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios avançados (TFG< 30mL/min). TECNOLOGIAS: Denosumabe. PERGUNTA: O denosumabe é eficaz, efetivo, seguro e custo efetivo quando comparado ao uso de pamidronato, calcitonina, estrógenos conjugados ou placebo2 para o tratamento de pacientes com osteoporose e DRC em estágios 4 e 5 (TFG < 30mL/min)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram encontrad

Teriparatida en osteoporosis refractaria a bifosfonatos y alto riesgo de fractura / Teriparatide in osteoporosis refractory to bisphosphonates and high risk of fracture

CONTEXTO CLÍNICO: La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la osteoporosis como una enfermedad caracterizada por la disminución de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, que incrementa la fragilidad del esqueleto, con el consecuente aumento del riesgo de fractura. En base a la densidad mineral ósea, la OMS define osteoporosis a un T-score menor a -2,5 en columna lumbar, fémur o cuello femoral (Anexo III). Afecta a la población a nivel mundial, estimando que del 30 al 50% de las mujeres posmenopáusicas se ven afectadas por una baja densidad mineral ósea (DMO) y el 20% de los hombres mayores de 50 años. Según criterios de la Organización Mundial de la Salud, en la Argentina sólo una de cada cuatro mujeres mayores de 50 años presenta densitometría normal, dos tienen osteopenia y una osteoporosis. La proyección para el año 2025 según datos nacionales, estima que habrá 3,3 millones de mujeres posmenopáusicas con osteopenia y 1,65 millones con osteoporosis en la Argentina. El gasto asociado a la osteoporosis se desprende del costo directo del tratamiento de una fractura de cadera (3.800 dólares estadounidenses en el año 2010), y los de tratar una fractura vertebral (163 dólares estadounidenses en el año 2010); por lo tanto, los costos anuales de las consecuencias de la baja densidad mineral ósea en la Argentina son de aproximadamente 192 millones de dólares estadounidenses (año 2010). TECNOLOGÍA: La hormona paratiroidea endógena es la reguladora principal del metabolismo del calcio y del fósforo en el hueso y el riñón.9 Teriparatida es el fragmento activo de la hormona paratiroidea humana endógena. Es un agente formador de hueso que se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis. Produce un aumento de la aposición de hueso nuevo en las superficies óseas trabecular y cortical al estimular en mayor medida la actividad osteoblástica sobre la actividad osteoclástica. Los eventos adversos más frecuentes son: anemia, hipercolesterolemia, depresión, mareos, cefalea, síncope, vértigo, palpitaciones, hipotensión, disnea. Con menor frecuencia puede presentarse hipercalcemia, hiperuricemia, taquicardia. Los estudios en ratas indican un aumento en la incidencia de osteosarcoma con la administración a largo plazo de teriparatida. Por lo cual no se debe exceder el tiempo recomendado de tratamiento de 24 meses. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de teriparatida para osteoporosis refractaria a bifosfonatos en pacientes con alto riesgo de fractura. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, dos RS con MA, diez GPC, dos ETS, dos evaluaciones económicas y 12 informes de políticas de cobertura de teriparatida en osteoporosis refractaria a bifosfonatos y alto riesgo de fractura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que teriparatida en comparación a risedronato disminuye el riesgo de fractura vertebral en pacientes posmenopáusicas con osteoporosis y alto riesgo de fractura. Evidencia de moderada calidad sugiere que teriparatida en pacientes con osteoporosis refractaria en al menos un bifosfonato se asociaría a un menor riesgo de fractura vertebral y no vertebral en comparación a bifosfonatos o denosumab; no obstante, presentaría un menor beneficio que denosumab en la reducción del riesgo de fractura en cadera. El mayor beneficio obtenido con teriparatida se observa en pacientes muy seleccionados, con un muy alto riesgo de fractura o presencia de fracturas previas, T score < -3,5 y falla a dos líneas previas de bifosfonatos. Existe consenso parcial entre las guías de práctica clínica relevadas en recomendar su utilización en pacientes con osteoporosis y muy alto riesgo de fractura, principalmente vertebrales, que han fallado o no toleran los bifosfonatos; y en pacientes con osteoporosis secundaria a glucocorticoides. La mayoría de las políticas de cobertura relevadas cubren el uso de teriparatida en pacientes con diagnóstico de osteoporosis y alto riesgo de fractura que no hayan respondido adecuadamente a los bifosfonatos, es decir, pacientes añosos con antecedente de fracturas osteoporóticas, consumo de glucocorticoides y un T-score inferior a -3. No se encontraron estudios de costo-efectividad de teriparatida en Argentina. Dentro de las evaluaciones de tecnologías sanitarias consultadas Colombia y Perú no lo consideran costo-efectivo. No obstante, las evaluaciones realizadas en Europa y Brasil concluyen que teriparatida es costo-efectiva cuando se utiliza en pacientes muy seleccionados, es decir, en pacientes con osteoporosis y muy elevado riesgo de fractura que han fallado a una terapia previa con bifosfonatos.

Eficacia y seguridad de ácido zoledrónico para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de osteoporosis con contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico / Efficacy and safety of zoledronic acid for the treatment of patients diagnosed with osteoporosis with contraindication to the use of oral bisphosphonates due to esophageal involvement

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ácido zoledrónico en pacientes con diagnóstico de osteoporosis y contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico. La osteoporosis es un desorden esquelético progresivo. Se caracteriza por una disminución de la masa ósea y el deterioro de la estructura del tejido óseo que conduce a un aumento de la fragilidad ósea y riesgo de fractura. Las consecuencias de sufrir una fractura pueden ser graves e incluyen un mayor riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o internación, disminución de la calidad de vida y mortalidad prematura, generando una carga económica importante para los sistemas de salud (National Institute for Health and Care Excellence 2017). Los principales mecanismos que provocan la osteoporosis son la falta de masa ósea suficiente durante el proceso de crecimiento, la reabsorción excesiva de hueso mediada por los osteoclastos y la formación inadecuada de hueso nuevo por los osteoblastos durante el proceso continuo de renovación ósea (Raisz 2005). Dentro de los factores de riesgo claves y mejores predictores de fractura relacionada a la osteoporosis se encuentran: la densidad mineral ósea (DMO) disminuida, la historia de fracturas por fragilidad, la edad avanzada y la historia familiar de osteoporosis (National Institute for Health and Care Excellence 2017). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: El ácido zoledrónico (Reclast®, Aclasta®) es un bifosfonato nitrogenado que inhibe la acción de los osteoclastos, que son las células del organismo responsables de la degradación del tejido óseo (resorción ósea). La absorción del fármaco por parte de los osteoclastos, genera la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa, necesaria para la actividad biológica de éstas células (European Medicines Agency 2017). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ácido zoledrónico, con respecto a la mejor terapia de soporte o placebo, en pacientes con diagnóstico de osteoporosis y contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (N ICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de www.clinicaltrials.qov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Con respecto a las GPCs, tanto NOGG como RACGP, recomiendan el uso de ácido zoledrónico en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con riesgo elevado de fracturas y contraindicación al uso de bifosfonatos orales. Estas recomendaciones se basan en los tres ECAs incluidos en el presente dictamen. Con respecto a la ETS, NICE recomienda el uso de ácido zoledrónico como opción de tratamiento de la osteoporosis en pacientes adultos con riesgo elevado de fracturas y contraindicación al uso de bifosfonatos orales, como es el caso de la población de interés de nuestra pregunta PICO. Esta recomendación también se basa en los tres ECAs incluidos en el presente dictamen. Si bien, NICE catalogó al ácido zoledrónico como una intervención costo-efectiva en nuestra población de interés, no fue posible extrapolar dichos resultados a nuestro contexto local. El meta-análisis con los tres ECAs realizados por Liu et al. incluidos en el presente dictamen. Los resultados mostraron que el ácido zoledrónico reducía significativamente la incidencia de fracturas vertebrales (RR 0.24, IC 95% 0.15 a 0.40, p p<0.001) no vertebrales (RR 0.76, IC 95% 0.67 a 0.86, p<0.001) y de cadera (RR 0.73, IC 95% 0.63 a 0.84, p=0.001), con respecto al placebo, en pacientes con osteoporosis con un periodo de seguimiento de 2 a 5 años. 0.30, IC 95% 0.24 a 0.38, p<0.001) y de fractura de cadera (1.4% versus 2.5%, HR 0.59, IC 95% 0.42 a 0.83, p=0.002) a los 36 meses de seguimiento, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis de 65 a 89 años. Lyles et al. mostraron que el ácido zoledrónico reducía la ocurrencia de nuevas fracturas clínicas (8.6% versus 13.9%, HR 0.65, IC 95% 0.50 a 0.84, p=0.001) y mejoraba la sobrevida (9.6% versus 13.3%, HR 0.72, IC 95%, 0.56 a 0.93, p=0.01) después de una media de seguimiento de 1.9 años, en mujeres y hombres mayores de 50 años con reparación quirúrgica reciente de una fractura de cadera. Boonen et al. mostraron una reducción en la ocurrencia de nuevas fracturas vertebrales en los pacientes tratados con ácido zoledrónico respecto a los tratados con placebo (1.6% versus 4.9%, RR 0.33, IC 95% 0.16 a 0.70, p=0.002) a los 24 meses de seguimiento, en hombres con osteoporosis de 50 a 85 años. Con respecto a la seguridad de ácido zoledrónico, los eventos adversos (EAs) reportados con más frecuencia en los tres ECAs fueron las reacciones a los pocos días de haber recibido una dosis, incluyendo pirexia, mialgia, síntomas parecidos a los de la influenza, cefalea, y artralgia. La tasa de EAs serios y la tasa de discontinuación debido a EAs no difirieron significativamente en comparación al placebo. Ningún estudio evaluó el efecto de ácido zoledrónico sobre la calidad de vida. En general, la calidad metodológica de los ECAs previamente descritos fue considerada como alta. No se identificaron estudios en pacientes con osteoporosis secundaria, como la osteoporosis inducida por el uso de glucocorticoides, que evaluará el efecto de ácido zoledrónico sobre los desenlaces de relevancia clínica incluidos en la pregunta PICO del presente dictamen. CONCLUSIONES: La evidencia científica de alta calidad metodológica disponible a la actualidad muestra consistencia sobre el beneficio clínico otorgado por el uso de ácido zoledrónico 5 mg administrado intravenosamente una vez al año en la prevención de nuevas fracturas en mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de ácido zoledrónico para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de osteoporosis con contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico, según lo establecido en el anexo 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años.

Eficacia y seguridad del uso de teriparatida en pacientes con osteoporosis severa refractario a bisfosfonatos / Efficacy and safety of the use of teriparatide in patients with severe osteoporosis refractory to bisphosphonates

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de teripatida en pacientes con osteoporosis severa refractario a bisfosfonatos. La osteoporosis es una enfermedad esquelética que se caracteriza por pérdida de masa ósea y deterioro de su microarquitectura (trabecular y cortical), que lleva a un incremento en la fragilidad del hueso y por lo tanto predispone a una persona a sufrir fracturas. La osteoporosis puede clasificarse adicionalmente como primaria o secundaria. La primaria ocurre en ambos sexos en todas las edades, pero comúnmente ocurre después de la menopausia en mujeres y en edad avanzada en hombres. Mientras que la secundaria ocurre como resultado de medicinas (e.g. corticoides), otras condiciones (e.g. hipogonadismo), o enfermedades (e.g. enfermedad celiaca). En la actualidad el manejo de osteoporosis consiste principalmente en reducir el riesgo de caídas, mediante el uso de fármacos que actúan en la reabsorción ósea (i.e., agentes antirresortivos) o en la formación ósea (agentes anabólicos). Así, en el petitorio farmacológico de EsSalud se cuenta con bisfosfonatos como alternativa de tratamiento antirresortivo (alendronato). Sin embargo, existen pacientes refractarios al tratamiento con alendronato con lo cual surge la necesidad de evaluar otras alternativas que logren mostrar un beneficio clínicos de relevancia para el paciente y sean seguras. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Teriparatida (Forsteo®, fabricado por Eli Lilly & Company), es un fragmento recombinante de la hormona paratiroidea humana (1-34). Tiene una secuencia idéntica a los aminoácidos 34 N-terminal del aminoácido 84 de la hormona paratiroidea humana (hPTH). La hPTH se une al receptor de superficie acoplado a proteína-G de hPTH/hPTHrP, activando la adenilato ciclasa y fosfolipasas, e incrementando los niveles de AMP cíclico y calcio (8) . La hPTH administrada intermitentemente por vía subcutánea ha mostrado dar un efecto anabólico potente en el esqueleto. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de TERIPARATIDA en pacientes adultos con osteoporosis severa refractaria a bisfosfonatos. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica en relación a la osteoporosis. Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha el único estudio que se ajusta de manera más precisa a la pregunta PICO de interés del presente dictamen es el publicado por Panico et al., 2011 el cual evalúa el uso de TERIPARATIDA en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis severa que han usado previamente terapia con bisfosfonatos. Este estudio cuenta con limitaciones importantes, que incluyen: incertidumbres en características como el cegamiento, la aleatorización, los análisis estadísticos realizados en los desenlaces clínicos de mayor relevancia y no permiten comparar el grupo que recibió TERIPARATIDA con el que no la recibió. Estas limitaciones no permiten establecer de manera consistente que pueda haber un beneficio neto atribuible a TERIPARATIDA en relación a la continuación de bisfosfonatos en pacientes que hayan recibido previamente bisfosfonatos. Adicionalmente, se observó dos tecnologías de evaluaciones sanitarias de CADTH y NICE en los cuales, si bien no incluyen el estudio de Panico et al., 2011, ya que este es posterior a dichas evaluaciones, con la evidencia previamente identificada concluye que TERIPARATIDA no es una alternativa costo-efectiva en compasión a placebo, y de hecho se menciona que bisfosfonatos sería la alternativa más costo-efectiva. CONCLUSIÓN: Si bien ambas GPC incluidas en el presente dictamen menciona el uso de TERIPARATIDA, también mencionan que los bisfosfonatos tienen la evidencia más fuerte en relación a la reducción de riesgo tanto en fracturas vertebrales, de cadera, y otras fracturas no vertebrales.

Eficácia, segurança e custo-efetividade de teriparatida para o tratamento de osteoporose / Efficacy, safety and cost-effectiveness of teriparatide for the treatment of osteoporosis / Eficacia, seguridad y coste-efectividad de la teriparatida para el tratamiento de la osteoporosis

TECNOLOGIA: Teriparatida. INDICAÇÃO: Tratamento da osteoporose. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: A teriparatida (PTH) é um polipeptídeo sintético, que contém os aminoácidos da região ativa do hormônio das paratiróides humano. É um agente anabólico ósseo que estimula a formação de tecido ósseo, aumentando a força óssea e levando a uma redução do risco de fraturas. PERGUNTA: A teriparatida é segura, eficaz e custo-efetiva no tratamento da osteoporose, em relação aos medicamentos fornecidos pelo SUS? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Foi realizada também busca manual nas referências dos estudos encontrados. Uma busca de Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foi realizada em sites da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias e Saúde (REBRATS) e de agências internacionais. Foram consideradas elegíveis revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados (ECR) com metanálise e estudos de custo-efetividade, que avaliaram o uso de teriparatida comparado ao placebo ou às alternativas disponíveis pelo SUS. Como desfechos foram considerados o aumento na densidade óssea, redução do risco de fraturas, ocorrência de eventos adversos e razão de custo-efetividade incremental (RCEI). RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas seis revisões sistemáticas de eficácia e segurança e dois estudos econômicos, sendo um deles uma revisão sistemática. Todas as revisões sistemáticas de eficácia e segurança apresentaram qualidade de moderada a fraca e favoreceram o uso de teriparatida. Em relação ao aumento na densidade mineral óssea (DMO) a teriparatida foi mais eficaz que placebo, alendronato e estrógenos conjugados em todos os estudos que avaliaram esse desfecho. Na redução de fraturas, desfecho considerado clinicamente relevante, a teriparatida foi eficaz em comparação com placebo, alendronato, raloxifeno e estrógenos conjugados. As informações sobre a segurança da tecnologia foram insuficientes. Foram encontradas evidências de que o tratamento com altas doses de PTH estaria associado ao desenvolvimento de osteosarcoma. Em relação à avaliação econômica, a teriparatida mostrou-se custo-efetiva apenas em relação aos bisfosfonados e somente para pacientes com osteoporose pós-menopáusica grave (i.e., DMO abaixo de 2,5 desvios padrão acompanhada de pelo menos uma fratura por fragilidade óssea). Os estudos de avaliação econômica e as agências internacionais de ATS/guias terapêuticos apontam que a terapia com bisfosfonatos é a opção mais custo-efetiva. RECOMENDAÇÕES: Recomenda-se fracamente a alternativa teriparatida apenas para mulheres que apresentem osteoporose pós-menopáusica grave com falha terapêutica ao alendronato, disponibilizado pelo SUS de acordo com o PCDT. Ressalta-se que a teriparatida apresenta alto custo em relação às alternativas já incorporadas e que outros países desenvolvidos recomendam o uso restrito desta tecnologia.

TECHNOLOGY: Teriparatide. INDICATION: Osteoporosis treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Teriparatide (PTH) is a synthetic polypeptide which contains the amino acids of the active region of human parathyroid hormone. It is a bone anabolic agent that stimulates bone formation and increases bone strength, reducing the risk of fractures. QUESTION: Is teriparatide effective, safe and cost-effective for osteoporosis treatment, regarding the alternatives available at SUS? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We conducted a search at the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), Lilacs and Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Manual search was also conducted on the internet and in the references of the studies found. Health Technology Assessments (HTA) have been selected in international agencies and in Brazilian Network for Health Technology Assessment (REBRATS). Systematic reviews of randomized controlled trials (RCTs) and cost-effectiveness studies that evaluated the use of teriparatide compared to placebo or to alternatives available at SUS were eligible. The outcomes considered were bone density, risk of fractures, adverse events and incremental cost-effectiveness ratio (ICER). SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Six systematic reviews of efficacy and safety and two cost-effectiveness studies, one of them is a systematic review, were included. All systematic reviews of efficacy and safety had reasonable quality and favored the use of teriparatide. Regarding the increase in bone mineral density (BMD), teriparatide was more effective than placebo, alendronate and conjugated estrogens in all studies that evaluated this outcome. In the reduction of fractures, considered as the clinically relevant endpoint, teriparatide was effective compared to placebo, alendronate, raloxifene and conjugated estrogens. Information on the safety of the technology was insufficient and there is evidence that treatment with high doses of PTH was associated with developing osteosarcoma. Regarding the cost-effectiveness, the included studies did not demonstrate clinical relevance in the outcomes assessed and teriparatide proved to be cost-effective only in comparison with bisphosphonates and only for patients with severe postmenopausal osteoporosis (BMD below than 2.5 standard deviations with at least one bone fracture). RECOMMENDATIONS: We weakly recommend teriparatide use only for women with severe postmenopausal osteoporosis and therapeutic failure to alendronate, which is provided by SUS. It is important to highlight that teriparatide has a high cost compared to alternatives already incorporated and that other developed countries recommend the limited use of this technology.

TECNOLOGÍA: Teriparatida. INDICACIÓN: Tratamiento de la osteoporosis. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La teriparatida (PTH) es un polipéptido sintético que contiene los aminoácidos de la región activa de la hormona paratiroidea humana. Es un agente anabólico óseo que estimula la formación ósea, aumenta la fuerza del hueso y conduce a una reducción en el riesgo de fractura. PREGUNTA: ¿La teriparatida es eficaz, segura y coste-efectiva para el tratamiento de la osteoporosis en relación con las alternativas disponibles en el SUS? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Una búsqueda se realizó en las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Búsqueda manual también se llevó a cabo. Comentarios de las agencias de tecnologías de la salud (ATS) fueron seleccionados en las agencias internacionales y en la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REBRATS). Las revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios de costo-efectividad que evaluaron el uso de teriparatida en comparación con placebo o con las alternativas disponibles en el SUS fueron elegibles. Los resultados considerados fueron la densidad ósea, el riesgo de fracturas, eventos adversos y la razón coste-efectividad incremental (RCEI). RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Seis revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad y dos estudios de coste-efectividad, uno de estos una revisión sistemática, fueron incluidos. Todas las revisiones sistemáticas de la eficacia y seguridad tenían una calidad razonable y favorecieron el uso de teriparatida. En relación con el aumento de la densidad mineral ósea (DMO), la teriparatida fue más eficaz que el placebo, el alendronato y los estrógenos conjugados en todos los estudios que evaluaron este resultado. En la reducción de fracturas, considerado como el resultado clínicamente relevante, PTH fue eficaz en comparación con el placebo, el alendronato, el raloxifeno y los estrógenos conjugados. La información sobre la seguridad de la tecnología era insuficiente y hay evidencias de que el tratamiento con altas dosis de PTH se asocia con el desarrollo de osteosarcoma. En relación con el coste-efectividad, los estudios incluidos no demuestran relevancia clínica de los resultados evaluados y teriparatida demostró ser rentable solamente en comparación a los bifosfonatos y solamente para los pacientes con severa osteoporosis posmenopáusica (DMO abajo de 2,5 desviaciones estándar con al menos una fractura ósea). RECOMENDACIONES: Se recomienda débilmente el uso de teriparatida solamente para las pacientes con osteoporosis posmenopáusica grave y con fracaso terapéutico del tratamiento con alendronato, proporcionado por el SUS de acuerdo con el PCDT. Destaca-se que la teriparatida tiene un alto costo en comparación con las alternativas ya incorporadas y que otros países desarrollados recomiendan el uso limitado de esta tecnología.

Efectividad y seguridad del ácido ibandrónico en el tratamiento de la Osteoporosis / Effectiveness and safety of ibandronic acid in the treatment of osteoporosis

Introducción: La osteoporosis es definida en la literatura como una enfermedad sistémica caracterizada por el deterioro del tejido óseo, medido por la disminución de la masa ósea, con la consecuente alteración de la arquitectura ósea. Lo anterior altera la resistencia ósea y esto da como resultado mayor fragilidad y aumento en el riesgo de fracturas (8). Objetivo: evaluar los beneficios y riesgos del uso del ácido ibandrónico en el tratamiento de la osteoporosis, como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización integral para el siguiente periodo. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo al protocolo definido previamente por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, sin restricciones de idioma y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con las herramientas AMSTAR e ISPOR. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Resultados: El estudio de Jansen 2011 reportó para el desenlace de reducción de fracturas vertebrales, al zoledronato comparado con ibandronato como superior con un RR de 0.58 (IC 95% 0.37-0.92), estadísticamente significativo. El estudio de Migliore 2013 reportó para el desenlace de riesgo de nuevas fracturas vertebrales, en la comparación risedronato versus ibandronato un OR de 1.17 (IC 95% 1.37-1.91) a favor de ibandronato, diferencia que no es estadísticamente significativa. Para el desenlace de riesgo de nuevas fracturas vertebrales, en la comparación de ibandronato vs denosumab, el ibandronato muestra inferioridad en cuanto a la efectividad comparado con el denosumab con un OR de 1.56 (IC95% 0.97-2.53) pero esta diferencia no es estadísticamente significativa, también se reporta para la comparación ibandronato versus zolendronato un OR de 1.58 (IC95% 1 a 2.50). Para el desenlace de reducción de fracturas de cadera el estudio de Jansen 2011 reportó para la comparación de risedronato vs ibandronato un RR de 0.52 (IC95% 0.12 a 2.15) resultado no estadísticamente significativo, y para la comparación de zoledronato versus ibandronato se reportó un RR de 0.38 (IC 95% 0.09 a 1.43) diferencia no estadísticamente significativo. Para la comparación alendronato versus ibandronato se reportó un RR de 0.40 (IC95% 0.09 a 1.55), no estadísticamente significativo. Para el desenlace de reducción de fractura no vertebra/no cadera en el estudio Jansen 2011, se evidencia un resultado estadísticamente significativo en la comparación de risedronato versus ibandronato RR 0.5 (IC95% 0.35 a 0.90), a favor del risedronato. Respecto a la seguridad el estudio de Young Ho Lee compara el ibandronato versus alendronato con una frecuencia de eventos adversos menor para el ibandronato, con un RR de 0.989 (IC95% 0.913 a 1.071 p=0.77) resultado no estadísticamente significativo. Respecto a los eventos adversos gastrointestinales se encontró una diferencia no estadísticamente significativa favor del alendronato con un RR de 1.059 (IC95% 0.937 a 1.198 p=0.357). La diferencia en retiros a causa de eventos adversos fue mayor en el grupo de pacientes tratado con ibandronato comparado con alendronato (RR 1.044 IC95% 0.787 a 1.386 p =0.76), resultado no estadísticamente significativo. Conclusiones: Efectividad: Fracturas vertebrales: de acuerdo con los hallazgos la revisión de comparaciones indirectas se puede concluir que el ácido ibandrónico es inferior en efectividad comparado con el ácido zoledrónico en la reducción de fracturas vertebrales. Comparando el risedronato con el ibandronato no se encuentra diferencias estadísticamente significativas en la reducción de fracturas vertebrales ni tampoco en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales. En la comparación entre ibandronato y denosumab el riesgo de nuevas fracturas no muestra diferencias estadísticamente significativas. Fractura de cadera: No hay diferencias estadísticamente significativas para el desenlace que mide la reducción de fracturas de cadera en las comparaciones de ácido risedrónico versus ácido ibandrónico y ácido zoledrónico versus ácido ibandrónico. Fractura no vertebra/no cadera: Se evidencia que el ácido ibandronico es inferior al ácido risedronico en la reducción de fracturas no vertebra-no cadera. Seguridad: El ácido ibandronico reporta un perfil de seguridad a favor respecto al alendronato, sin embargo las diferencias encontradas no fueron estadísticamente significativas respecto al reporte de eventos adversos, a la presencia de síntomas gastrointestinales secundarios secundarios a la administración del medicamento y al retiro de pacientes a causa de eventos adversos.(AU)

Efectividad y seguridad del ácido risedrónico para prevenir y tratar la osteoporosis secundaria en pacientes expuestos a tratamiento sistémico prolongado con corticosteroides / Effectiveness and safety of risedronic acid to prevent and treat secondary osteoporosis in patients exposed to prolonged systemic corticosteroid treatment

Introducción: osteoporosis inducida por Glucocorticoides (OIG) es la osteoporosis (OP) más frecuente dentro de la categoría de las OP secundarias, todos los pacientes en tratamiento prolongado con GC pueden desarrollar osteoporosis, debido a una mayor pérdida de hueso trabecular (5), las prevalencias de fractura secundaria a OIG están entre 30% y 50%. Objetivo: evaluar la efectividad y la seguridad del ácido risendronico en la prevención y tratamiento de la osteoporosis secundaria a tratamiento sistémico prolongado con corticosteroides, como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo al protocolo definido previamente por el grupo desarrollador el cual incluye una revisión sistemática de la literatura en MEDLINE, EMBASE, LILACS, COCHRANE, Google, WHO y clinicaltrias.gov para dar respuesta a la pregunta de investigación desarrollada. Resultados: La comparación entre ácido risedronico y zoledrónico como tratamiento para prevención de la OIG con un uso de glucocorticoides menor a 3 meses , reportó un porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea (DMO) con ácido zoledrónico de 2.46 (DE:0.84), versus −0.24 (DE:0.90) del risedronato y una diferencia a favor de zoledrónico de 2.70 (IC 95%: 0.99, 4.42), estadísticamente significativo; mientras para tratamiento de la OIG (tratamiento reciente con GC > 3 meses), reportó un porcentaje de cambio en la DMO con ácido zoledrónico de 4.69 (DE:0.52), versus 3.27 (DE: 0.52) del risedronato y una diferencia a favor de zoledrónico de 1.42 (IC 95%: 0.20, 2.64), es estadísticamente significativo. Los dos estudios referencian una diferencia a favor del ácido zoledrónico en el efecto sobre marcadores bioquímicos para resorción y formación ósea después de 12 meses de tratamiento, pero ninguno de los dos aportó los datos respecto al tamaño del efecto. Respecto a la seguridad del risedronato el estudio publicado por Reid, 2009 (29) reportó una frecuencia de cualquier evento adverso en los pacientes intervenidos en el esquema de prevención del 77% (111/272 pacientes) en el grupo de ácido zoledrónico, mientras que en el grupo de risedronato fue del 65% (93/273 pacientes), con un valor de p= 0.0272, una diferencia estadísticamente significativa, a favor del risedronato. El estudio Reid, 2009 (29) reporto una frecuencia de cualquier evento adverso del 78% (211 pacientes) para el grupo de zoledronato, comparado con un 68% (186 pacientes) para el grupo de risedronato, con una p estadísticamente significativa de 0.0159, a favor del risedronato. El empeoramiento de la artritis reumatoidea fue el evento adverso serio más frecuente con un 8% para el ácido zoledronico comparado con un 6% en pacientes tratados con risedronato (p=0.5067), diferencia no estadísticamente significativa. Conclusiones: Efectividad: Para el desenlace del cambio en la densidad mineral ósea medida en espina lumbar, se evidencia que el ácido zoledronico es más efectivo que el risedronato, tanto para prevenir como para tratar la osteoporosis secundaria en pacientes expuestos a tratamiento sistémico prolongado con corticosteroides. Seguridad: El reporte de eventos adversos fue más frecuente en el grupo que recibió ácido zoledronico comparado con el grupo de pacientes que recibió risedronato para tratamiento y prevención de la osteoporosis secundaria al tratamiento sistémico prolongado con corticoides.(AU)

Eficácia e segurança de ácido zoledrônico para o tratamento de osteoporose / Efficacy and safety of zoledronic acid for the treatment of osteoporosis / Eficacia y seguridad de acido zoledrónico para el tratamiento de la osteoporosis

TECNOLOGIA: Ácido Zoledrônico. INDICAÇÃO: Tratamento da osteoporose. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica. PERGUNTA: O ácido zoledrônico é mais eficaz e seguro no tratamento da osteoporose do que os medicamentos fornecidos pelo SUS ou demais alternativas terapêuticas? BUSCA E ANÁLISE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for ReviewsandDissemination (CRD). Foram incluídas revisões sistemáticas (RS) com metanálise de ensaios clínicos que avaliassem a eficácia do acido zoledrônico no tratamento da osteoporose comparado aos medicamentos raloxifeno; calcitonina sintética de salmão; ibandronato; denumabe e estrógenos conjugados. Foram selecionadas também avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos seis estudos com metanálise: quatro RS e duas publicações em ATS. Os resultados apresentados mostraram que apesar do ácido zoledrônico ter apresentado resultados benéficos para os desfechos analisados (densidade óssea, fratura vertebral e não vertebral), esse efeito não foi estatisticamente significante quando comparado a outros bisfosfonato disponíveis pelo Sistema Único de Saúde. Foram incluídas duas ATS. A primeira relatou que não foram encontrados dados de eficácia do uso dos bisfosfonatos por períodos superiores a cinco anos abrangendo desfechos de interesse, como fraturas. A outra relatou que o ácido zoledrônico apresentou um efeito similar aos demais bisfosfonatos, inclusive apresentando uma atividade ligeiramente reduzida em pacientes que já faziam uso de alendronato previamente, fator atribuído a um efeito residual do bisfosfonato anterior. RECOMENDAÇÕES: Os resultados apresentados não mostraram diferenças entre o ácido zoledrônico e os demais bisfosfonatos já utilizados como tratamento na prática clínica. Das quatro RS avaliadas somente uma apresentou uma indicação forte a favor da tecnologia, que pode estar relacionada ao fato de que o ácido zoledrônico foi comparado a placebo, bem como foi considerado fator determinante a melhor adesão ao tratamento. Os demais estudos apresentaram uma indicação fraca a favor do medicamento, uma vez que o efeito sobre a densidade óssea não foi estatisticamente significante comparado aos demais medicamentos. Com isso, faz-se necessário realizar uma avaliação individualizada nos casos especiais sobre qual das opções se adequa melhor as suas necessidades. Os resultados apontam para a não utilização do ácido zoledrônico para o tratamento da osteoporose, uma vez que as evidencias disponíveis até o momento mostram que os medicamentos disponíveis no SUS apresentam eficácia semelhante, e custo menor.(AU)

STRENGTH OF RECOMMENDATIONS: Recommendation strength is weak in favor of using the technology. TECHNOLOGIES: Zoledronic acid. INDICATION: Osteoporosis treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Zoledronic acid belongs to a new class of highly potent bisphosphonate which specifically act on the bone. It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. QUESTION: Zoledronic acid is effective in the osteoporosis treatment? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: Search and quality of scientific evidence: the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) were investigated. We included systematic reviews (SR) and meta-analyzes of clinical trials that assessed the effectiveness of zoledronic acid in the treatment of osteoporosis. Reviews of health technologies (HTS) in agencies of international sites were also selected. The studies showed quality between high and low. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Six studies were included: four systematic review (SR) and two publications in Health Technology Assessment (HTS). The results showed that in spite of zoledronic acid have showed beneficial for the outcomes analyzed (bone density, vertebral fracture and nonvertebral), this effect is not statistically different from that reached with other bisphosphonates available by the health care system. Two HTS were included. The first related that no efficacy data from the bisphosphonates use of for longer than five years encompassing outcomes of interest to patients, such as fractures were found. The other reported that zoledronic acid had a similar effect to other bisphosphonates, including presenting a slightly reduced activity in patients who were already taking alendronate previously, a factor assigned to a residual effect of prior bisphosphonate. RECOMMENDATIONS: The results showed no differences between the zoledronic acid and other bisphosphonates already used as a treatment in clinical practice. The four SR evaluated only one showed a strong statement in support of the technology, this was probably due to the fact that in this study, zoledronic acid was compared to placebo and was regarded the best determinant of patient compliance with treatment. While other studies showed a weak indication for the drug, since the effect on bone mineral density was not statistically different from reached with other drugs. We should make an individualized assessment for each patient on which option is best suited to your needs. Therefore the use of zoledronic acid for the osteoporosis treatment is weakly recommended, since the evidence available so far shows that the drugs available in Brazilian system (SUS) have similar efficacy and lowest cost.(AU)

INTENSIDAD DE LAS RECOMENDACIONES: La fuerza de la recomendación es débil en favor del uso de la tecnologia. TECNOLOGÍAS: Ácido zoledrónico. INDICACIÓN: El tratamiento para la osteoporosis. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA:El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonato muy potente que actúan específicamente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. PREGUNTA: ¿El ácido zoledrónico es más eficaz y seguro en el tratamiento de la osteoporosis que las proporcionadas por las drogas SUS u otras alternativas terapéuticas? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsqueda y calidad de la evidencia científica: las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centro de Revisiones y Difusión (CRD) fueron investigados. Se incluyeron revisiones sistemáticas (SR) y meta-análisis de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la osteoporosis. También fueron seleccionados comentarios de tecnologías sanitarias (ATS) en las agencias de sitios internacionales. Los estudios demostraron la calidad entre alta y baja. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron seis estudios: cuatro RS y dos publicaciones en ATS. Los resultados mostraron que a pesar de ácido zoledrónico han mostrado beneficioso para los resultados analizados (la densidad ósea, fractura vertebral y no vertebrales) resultados, este efecto no es estadísticamente diferente de la que se consigue con otros bisfosfonatos disponibles por el sistema de cuidado de la salud. Dos ATS fueron incluidos. El primero informó que no se encontraron datos sobre la eficacia del uso de los bifosfonatos durante más de cinco años, cubriendo los resultados de interés para los pacientes, como las fracturas. El otro reportado que el ácido zoledrónico tenían un efecto similar al de otros bisfosfonatos, incluyendo la presentación de una actividad ligeramente reducido en pacientes que ya tomaban alendronato anteriormente, un factor atribuido a un efecto residual de bisfosfonato antes. RECOMENDACIONES: Los resultados no mostraron diferencias entre el ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos ya utilizan como tratamiento en la práctica clínica. Los cuatro RS evaluados sólo uno mostró una fuerte declaración en apoyo de la tecnología, esto era probablemente debido al hecho de que este ácido zoledrónico estudio se comparó con placebo y se consideró el mejor determinante de la adhesión del paciente al tratamiento. Mientras que otros estudios mostraron un débil indicación para el fármaco, ya que el efecto sobre la densidad mineral ósea no fue estadísticamente diferente de la lograda con otras drogas. A continuación, debe hacer una valoración individualizada para cada paciente de la opción que mejor se adapte a sus necesidades. Por lo tanto se recomienda el uso de ácido zoledrónico débilmente para el tratamiento de la osteoporosis, ya que la evidencia disponible hasta ahora muestran que los medicamentos disponibles en el SUS tienen una eficacia similar, con el costo más bajo.(AU)

Denosumab versus bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas / Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of osteoporosis in post-menopausal Womenw

INTRODUCCIÓN: La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica. TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013). CONCLUSIONES: No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)

INTRODUCTION: Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems. RESULTS: No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 ­ -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association's CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013). CONCLUSIONS: There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)

INTRODUÇÃO: A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica. TECNOLOGIA: O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013). CONCLUSÕES: Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)